Blick fürs große Ganze

Vor hundert Jahren wurde die „Wissenschaftliche Abteilung“ von Boehringer Ingelheim gegründet. Der spätere Nobelpreisträger Heinrich Wieland hat von Anfang sichergestellt, dass sie auf die Zukunft ausgerichtet war. Heute sind die wissenschaftlichen Aktivitäten des Unternehmens in der Innovation Unit gebündelt, in ihr lebt der Forschergeist des Unternehmens fort. Wissenschaftler wie Michael Mark machen zwar eine Menge anders als zu Wielands Zeiten, doch es gibt auch viele Gemeinsamkeiten.

Eins fiel Michael Mark gleich auf: „Alle haben so freundlich gegrüßt“, erinnert sich Mark an diesen ersten Tag bei Boehringer Ingelheim im oberschwäbischen Biberach. 1985 war das, der damals 28-jährige promovierte Pharmakologe fing in der Forschungsabteilung an.

Das Wir-Gefühl ist bis heute geblieben, sagt Mark. Ansonsten ist seitdem eine Menge passiert: Das Unternehmen ist enorm gewachsen, Michael Mark war an unzähligen Forschungsprojekten beteiligt, stieg bis zum Leiter des Bereichs Kardiometabolische Forschung in der Innovation Unit auf. Dass er sich damals für Boehringer Ingelheim entschied, hat er nie bereut: „Die Stelle hat mich sofort angesprochen. Es war genau, was ich wollte: Hier konnte ich neue Wirkmechanismen erforschen und Arzneien entwickeln – nichts fasziniert einen gelernten Apotheker mehr.“

Mark ist heute für die Arbeit von 80 Forschern am Standort Biberach plus 40 Kollegen im US-amerikanischen Ridgefield verantwortlich. Er organisiert die verschiedenen Forschungsvorhaben – sowohl die internen als auch die gemeinsam mit Partnern vorangetriebenen Projekte – sichtet Ideen der Arbeitsgruppen, zieht Mitarbeiter von Projekten ab oder stockt auf, wenn eine Substanz besonders vielversprechend ist. „Bei Boehringer Ingelheim können wir mit der notwendigen Weitsicht auch an grundlegenden Fragen arbeiten“, sagt Mark. „Wir bekommen den Freiraum – und vor allem auch die Verantwortung dafür.“

Es ist nicht zuletzt der Geist von Heinrich Wieland, der da nachwirkt. Im Jahr 2017 wurde die „Wissenschaftliche Abteilung“ des Unternehmens 100 Jahre alt; der große Chemiker und spätere Nobelpreisträger war von Anfang an dabei gewesen. Der 1877 geborene Wieland war ein Vetter von Helene, der Ehefrau des Firmengründers Albert Boehringer. Spätestens seit 1904 beriet er dessen Unternehmen bei der Entwicklung neuer Medikamente – da war er ungefähr so alt wie Michael Mark, als der in Biberach anfing.

Heinrich Wieland (rechts) in seinem Labor.
Wir brauchen Champions, die an ihre Idee glauben und daran festhalten.
Wir können mit der notwendigen Weitsicht auch an grundlegenden Fragen arbeiten.
Dr. Michael Mark wertet zusammen mit einem Mitarbeiter Aufnahmen aus dem Fluoreszenz-Laser- Mikroskop aus.

Der begnadete Chemiker Wieland trieb die Forschung an pflanzlichen Alkaloiden voran. Er entwickelte für Boehringer Ingelheim das Herz-Kreislauf-Mittel CADECHOL® und schließlich LOBELIN®, ein Notfallpräparat gegen Atemstillstand und andere Schockzustände. Mit seinen Schülern und Assistenten an der Münchener Universität leistete er dabei regelmäßig Grundlagenforschung – so ausführlich, wie es den Medikamentenentwicklern im Ingelheimer Unternehmen alleine kaum möglich gewesen wäre.

Es war zu Beginn des 20. Jahrhunderts üblich, dass junge Chemiker neben ihrer Universitätskarriere Beraterverträge mit Pharmaunternehmen schlossen, um als Privatdozent ein erstes Auskommen zu finden.

Doch Wieland war bei Boehringer Ingelheim weitaus tiefer vernetzt und eingebunden als die meisten seiner Zunftkollegen. So war er eine Art Stammvater der heutigen Forschergeneration des Unternehmens, zu der auch Michael Mark gehört.

Heinrich Wieland entwickelte für Boehringer Ingelheim LOBELIN®, ein Notfallpräparat gegen Atemstillstand und andere Schockzustände.

 

 

Wenn er an den großen Heinrich Wieland denkt, dann würde Michael Mark heute manchmal auch gerne so zupackend und frei an Probleme herangehen, wie es damals noch möglich war. „Heutzutage ist die Medikamentenentwicklung komplexer, viele verschiedene Disziplinen sind involviert. Regulierungen sind natürlich notwendig, um nicht zuletzt die Sicherheit für den Patienten zu garantieren“, sagt Mark. Andererseits hätten Forscher heute natürlich weitaus mehr Möglichkeiten. Mark arbeitet in seinem Team mit Wissenschaftlern aus neun Nationen zusammen, mit verschiedenen Ausbildungen und Expertisen, darunter Humanmediziner und Molekularbiologen. Er kann Genanalysen und moderne Mikroskope nutzen, er hat Zugriff auf sämtliche verfügbaren wissenschaftlichen Datenbanken, kann Wirkungen und Nebenwirkungen in naher Zukunft womöglich sogar per Software simulieren – das verspricht die gerade entstehende Disziplin der „Systems Biology“. Bei allen Forschungsaktivitäten baut Boehringer Ingelheim auch auf die Zusammenarbeit mit externen Partnern – sowohl mit Universitäten als auch mit Startup-Unternehmen (siehe Gastbeitrag von Rui-Ping Xiao von der Peking Universität).

Michael Mark kam über seinen Doktorvater zu seinem heutigen Forschungsgebiet: Der bekannte Pharmakologe Hermann Ammon arbeitete zum Thema Diabetes, also beschäftigte sich der junge Mark in seiner Promotionszeit und danach mit den Mechanismen der Insulinausschüttung. Bei Boehringer Ingelheim in Biberach knüpfte er direkt an diese Studien an und widmete sich zunächst den sogenannten Gliniden – das ist eine Substanzklasse, die die Insulinsekretion aus dem Pankreas stimuliert. Hieraus entstand Repaglinide, das 1997 als PRANDIN®1 auf den Markt kam. Nach einer längeren Phase, in der sich Michael Mark mit seinen Kollegen dem Thema Fettstoffwechsel und Atherosklerose widmete, begann im Jahr 1999 eine neue Phase in der Diabetesforschung. Hier initiierte Mark als eines der ersten Projekte die Suche nach DPP-4-Inhibitoren. Das sind Stoffe, die den Abbau eines bestimmten Hormons aus dem Darm hemmen und so den Blutzucker senken. Heraus kam im Jahr 2011 der Wirkstoff Linagliptin (TRAJENTA®2), heute eines der umsatzstärksten Medikamente im Portfolio von Boehringer Ingelheim.

Das nächste große Medikament, das mit Michael Marks maßgeblicher Hilfe entstand, ist der SGLT2-Hemmer JARDIANCE®2 mit dem Wirkstoff Empagliflozin. Bei der Lektüre wissenschaftlicher Artikel war Mark Ende der 1990er Jahre aufgefallen, dass Phlorizin, das erstmals aus der Wurzelrinde des Apfelbaumes isoliert wurde, den Blutzucker senkt. Es führt dazu, dass Glukose über den Urin ausgeschieden wird. Dieser Mechanismus war schon länger bekannt, doch Mark und sein Team waren unter den ersten, die auf die Idee kamen, daraus ein Medikament gegen Diabetes zu entwickeln. Dazu nutzten sie auch das Wissen um eine seltene Genmutation, deren Träger ebenfalls Zucker im Urin ausscheiden. „Von diesen Menschen wussten wir, dass dieser Mechanismus keine offensichtlichen Nachteile besitzt. Demnach dürften auch die SGLT2-Inhibitoren auf Dauer wirksam und gut verträglich sein“, sagt Mark. Obwohl viele Experten skeptisch waren, durften sie die Idee weiterverfolgen: Heute ist auch JARDIANCE® ein großer Erfolg.

In der modernen Arzneimittelforschung fragen wir uns stets: Für welche Patienten bzw. welche Erkrankung besteht Bedarf für neue und bessere Therapien? Welche Anwendung ist möglich?
Phlorizin, aus dem der SGLT2-Hemmer Empagliflozin (JARDIANCE®) abgeleitet wurde, stammt ursprünglich aus der Wurzelrinde des Apfelbaums. Heute ist das Diabetesmedikament JARDIANCE® ein großer Erfolg.

Für JARDIANCE® griffen die Diabetesforscher also auf einen pflanzlichen Ausgangsstoff zurück – einen, den Heinrich Wieland wahrscheinlich sogar gekannt haben dürfte. Wieland repräsentierte die letzte Generation Boehringer Ingelheim-Entwickler, die noch mit natürlichen Wirkstoffen arbeiteten. Wielands bester Schüler Georg Scheuing, der die „Wissenschaftliche Abteilung“ ab 1926 leitete, führte das Unternehmen zu den synthetischen Stoffen – ein wichtiger Entwicklungsschritt. Michael Mark und seine Kollegen gingen bei der Entwicklung von JARDIANCE® ähnlich vor, wie es auch Wieland zu seiner Zeit tat: Sie hatten eine Idee, wie ein Stoff wirken könnte, und verfolgten sie dann bis zur Anwendung am Diabetespatienten. „In der modernen Arzneimittelforschung fragen wir uns stets: Für welche Patienten bzw. welche Erkrankung besteht Bedarf für neue und bessere Therapien? Welche Anwendung ist möglich? Und dann suchen wir nach Therapieansätzen mit dem ganzen Wissen um die Krankheit und mit dem Verständnis der zugrundeliegenden biologischen Mechanismen, aber auch mit der Expertise, wie man zu den geeigneten Molekülen kommt.“

Dass einzelne Wissenschaftler wie Heinrich Wieland oder auch sein Nachfolger Georg Scheuing praktisch im Alleingang ganze Medikamente entwickeln, das sei heute nicht mehr möglich, sagt Mark. „Dafür sind die Forschungsgebiete viel zu groß, die Einzelthemen zu komplex, sodass das Spezialwissen und die Expertise von vielen notwendig ist.“ Aber auch heute noch brauche man „Champions, die an ihre Idee glauben und daran festhalten“, davon ist Mark überzeugt.

Aktuell beschäftigen seine Kollegen und er sich mit den Komplikationen von Diabetes: Schäden an Augen, Nieren und Gefäßen. Er will auch der Frage nachgehen, wie Diabetes überhaupt entsteht und was sich womöglich gegen die Erkrankung sowie ihr Fortschreiten unternehmen lässt. Hier wie auch bei Erkrankungen der Leber – einem weiteren Schwerpunkt der kardiometabolischen Forschung – spielt wiederum der Fettstoffwechsel eine wichtige Rolle, und Boehringer Ingelheim hat einen Startvorteil, glaubt Mark: „Wir haben Diabetes und den Glucosestoffwechsel nie isoliert, sondern immer schon als Teil des gesamten Stoffwechselgeschehens im Körper betrachtet.“

Noch etwas ist übrigens seit den Zeiten von Heinrich Wieland im Grunde unverändert geblieben: Boehringer Ingelheim ist eng mit der wissenschaftlichen Gemeinde verbunden, unterstützt Grundlagenforschung und holt sich nicht zuletzt auch so Talente ins Haus. Bei Michael Mark heißt es zwar „Talent Management“, wenn er vielversprechende Jungwissenschaftler fördert, sie begleitet und auf neue Aufgaben vorbereitet oder wenn er in internationalen Forschungsnetzwerken aktiv ist. Letztlich macht er es aber auch nicht viel anders als Heinrich Wieland. Der empfahl Boehringer Ingelheim oftmals einige seiner besten Schüler und hoffnungsvolle Wissenschaftler. Und er war der Doktorvater von Ernst Boehringer, dem jüngeren Sohn des Firmengründers.

Von seinem Büro in Biberach aus ist Michael Mark für die Arbeit von 120 Forscherkollegen verantwortlich.