KOALITIONEN GEGEN KREBS

Forschende bei Boehringer Ingelheim wollen einen der zentralen Krebstreiber – das KRAS-Protein – ausschalten. Neue Kooperationen sollen Kombinationsbehandlungen ermöglichen, die gegen verschiedene Mutationen helfen.

Der Respekt der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vor KRAS ist groß. Sie nennen das Protein aus der RAS-Familie aufgrund seiner Bedeutung das „schlagende Herz des Krebses“. KRAS treibt das Wachstum von Krebszellen voran; es ist das am häufigsten mutierte krebsauslösende Gen – und verantwortlich für fast alle Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie für viele Formen von Darm- und Lungenkrebs. Obwohl die Bedeutung von KRAS für den Krebs lange bekannt ist, traute sich kaum jemand an das Protein heran. Zu aussichtslos. KRAS schien keine Bindungsstellen für Arzneimittelmoleküle zu haben, es galt als nicht behandelbar.

„Über fast 40 Jahre waren alle Versuche gescheitert, Hemmstoffe – in der Fachsprache: Inhibitoren – zu entwickeln“, sagt Prof. Dr. Norbert Kraut, globaler Leiter der Krebsforschung bei Boehringer Ingelheim. „Aber jetzt gibt es gleich zwei hoffnungsvolle Ansätze: KRAS direkt zu binden sowie dessen Aktivierung durch SOS1 zu blockieren.“

KRAS ist nicht gleich KRAS. KRAS kommt in der Zelle in verschiedenen Formen vor. Neun verschiedene KRAS-Mutationen sind für über 90 Prozent aller KRAS-bedingten Krebsfälle verantwortlich. Eine Form ist die Treibermutation KRAS G12C, die bei etwa 15 Prozent der nicht-kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen auftritt. Dafür gibt es bereits Moleküle einiger Pharmaunternehmen, die in frühen klinischen Studien gute Ergebnisse gezeigt haben. Sie frieren KRAS im Aus-Zustand ein. Auch Boehringer Ingelheim mischt in diesem Wettrennen mit. Der hauseigene G12C-Inhibitor soll 2021 in die klinische Testung gehen. „Wir sind nicht die Ersten, glauben aber ein vielversprechendes Produkt zu haben“, sagt Kraut. Der Inhibitor nutzt eine Bindungsstelle, die Boehringer Ingelheim mithilfe kleiner Teilchen von Wirkstoffmolekülen, sogenannten „Fragmenten“, gefunden hat.

SO HÄUFIG SIND KRAS-MUTATIONEN NACHWEISBAR

90%

Bauchspeicheldrüsenkrebs

40%

Darmkrebs

30%

Lungenkrebs

Aber KRAS G12C ist nur die dritthäufigste Form von mutiertem KRAS, die Mutationen KRAS G12D und KRAS G12V machen mehr als die Hälfte der KRAS-Krebsfälle aus. Anders als für G12C konnten für diese Mutationen bisher keine vielversprechenden Taschen oder Schlösser gefunden werden, an die Wirkstoffmoleküle andocken können.

Bei all diesen Mutationen könnte BI 1701963 helfen, der pan-KRAS Inhibitor von Boehringer Ingelheim. Er verhindert, dass KRAS eingeschaltet wird, indem er das Aktivatorprotein SOS1 blockiert. „KRAS kann ohne SOS1 nicht aktiv werden“, weiß Kraut. Durch die Kombination von SOS1-Inhibitoren mit anderen Inhibitoren könnte es gelingen, KRAS dauerhaft – und in so gut wie allen Mutationsformen – zu unterbinden. „Das Molekül BI 1701963 wurde mit dem Ziel entwickelt, eine große Bandbreite onkogener KRAS-Varianten zu hemmen“, so Kraut. Präklinische Daten bestätigten, dass der pan- KRAS-Inhibitor das Tumorwachstum bei vielen der getesteten G12- und G13-KRAS-Genmutationen blockiert.

„Durch die Kombination von SOS1-Inhibitoren mit anderen Inhibitoren könnte es gelingen, KRAS dauerhaft zu unterbinden.“
Prof. Dr. Norbert Kraut
Globaler Leiter der Krebsforschung bei Boehringer Ingelheim

Um derartige Kombinationsbehandlungen schneller zu erforschen, setzt Boehringer Ingelheim auf die Zusammenarbeit mit Partnern in der gesamten Life-Science-Community. Im September 2019 wurde das KRAS-Krebsprogramm durch eine Partnerschaft mit dem indischen Pharmaunternehmen Lupin Limited erweitert; Boehringer Ingelheim hat einen MEK-Inhibitor – ein anderes Schlüsselprotein im RAS-Signalweg – als einen von mehreren potentiellen SOS1-Kombinationspartnern einlizensiert.

Im September 2020 gab Boehringer Ingelheim zudem bekannt, mit dem US-amerikanischen Biotechunternehmen Mirati Therapeutics in einer klinischen Zusammenarbeit die Kombination aus dem eigenen pan-KRAS-Inhibitor und Miratis G12C KRAS-Inhibitor adagrasib (MRTX849) zu testen. In einer ersten Phase-I-Studie wird das Potenzial dieser Kombination für eine effektivere Behandlungsmöglichkeit für Menschen mit Lungen- und Dickdarmkrebs mit einer KRAS G12C-Mutation untersucht.

„Wir glauben an eine Win-Win-Situation“, sagt Kraut über die Partnerschaft. So seien beide Partner überzeugt, dass das Zusammenspiel ihrer Inhibitoren zum Wohle des Patienten ist – und die Zusammenarbeit ein schneller Weg für eine wirkliche Verbesserung in den Therapiemöglichkeiten. „In präklinischen Studien haben wir gesehen, dass viele der behandelten KRAS G12C-getriebenen Tumore schrumpfen; das ist eine sehr gute Ausgangssituation.“

Die Partnerschaft mit Mirati kann dabei auf die langjährige Zusammenarbeit zwischen Boehringer Ingelheim und dem MD Anderson Cancer Center der Universität Texas, eine der größten Krebskliniken der USA, aufbauen. Die US-Amerikaner gelten in der Krebsforschung als führend und besitzen unter anderen zahlreiche Studien- und Patientendaten. Sie könnten mögliche klinische Studien der neuen Kooperationspartner ausführen. „Unsere Partnerschaften sind nicht wahllos. Sie ergänzen sich und unterstützen damit unser Ziel, Fortschritte in der Krebsbekämpfung schneller zu erreichen“, so Kraut.

Weitere Partnerschaften könnten in naher Zukunft folgen. In seiner jährlichen Strategieüberprüfung hat die Unternehmensleitung angekündigt, dass Boehringer Ingelheim mittelfristig noch stärker in die Forschung, und speziell in die Onkologie-Pipeline, investieren möchte. „Das bedeutet, dass wir auf breiter Front mehr forschen können und mehr Partnerschaften eingehen können“, so Kraut. „Das alles mit dem Ziel: die Gesundheit der Patienten entscheidend zu verbessern.“