Der lange Kampf gegen fibrotische Lungen-erkrankungen

Boehringer Ingelheim hat eines der ersten Medikamente für Menschen mit fibrotischen Lungenerkrankungen entwickelt – darunter idiopathische Lungenfibrose (IPF) und systemische Sklerose mit assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD). Die Wissenschaftler verfolgten dabei einen besonderen Forschungsansatz: Sie suchten nach Gemeinsamkeiten über verschiedene Krankheitsgruppen hinweg. Das Ziel war die Entwicklung eines neuen Wirkstoffs, der gegen eine Vielzahl von Erkrankungen wirkt.

Craig Conoscenti erinnert sich noch genau an den Moment des Durchbruchs: „Wir sahen uns alle an, es war ein ganz besonderer Augenblick.“ Seine Kollegen und er waren nicht einfach nur aufgeregt, weil sie einen Schritt nach vorn gemacht hatten. Es lag mehr in der Luft: „Plötzlich“, sagt Conoscenti, „gab es Hoffnung.“ Das war im Jahr 2007 und Nintedanib, ein Wirkstoff in der Entwicklung für Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF), hatte gerade die zweite Phase der klinischen Tests bestanden. Für die Forscherteams von Boehringer Ingelheim in Ridgefield, Connectictut, und Ingelheim war damit klar: Es könnte tatsächlich einen möglichen Wirkstoff für Menschen mit dieser seltenen, chronischen Lungenerkrankung geben. Bis dato bedeutete die Krankheit für Patientinnen und Patienten einen schnellen Tod, wenige Jahre nach der Diagnose.

Noch in den frühen neunziger Jahren war IPF kaum bekannt. „Es gab nicht einmal einen einheitlichen Namen für die Krankheit – geschweige denn eine einheitliche Behandlung“, sagt Conoscenti. Seit 1985 war er als Lungenarzt tätig und hatte sich schon früh für interstitielle Lungenerkrankungen interessiert. Bei Patienten, die mit IPF leben, lässt die Lungenfunktion aus unbekannten Gründen immer weiter nach, weil sich Narbengewebe in der Lunge bildet. „Damals konnte man nichts für diese Patienten tun – außer verschiedene nicht zugelassene Medikamente auszuprobieren, die aber alle nicht langfristig halfen.“ Als Conoscenti bereits als Lungenfacharzt arbeitete, verstarb sein Vater, einer der ersten registrierten Atmungstherapeuten in den USA, an IPF. Das war ein weiterer Grund für Conoscenti, die Forschung zu IPF im klinischen Umfeld voranzutreiben und sich schließlich Boehringer Ingelheim anzuschließen, um gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen eine Behandlung für diese verheerende Krankheit zu entwickeln.

Es gab noch nicht einmal einen einheitlichen Namen für die Krankheit – geschweige denn eine einheitliche Behandlung.

Dr. Craig Conoscenti

Ein ganzheitlicher therapeutischer Ansatz

Boehringer Ingelheim arbeitete schon vor der Jahrtausendwende an den ersten Therapieansätzen. „Das war vor allem deshalb besonders“, erklärt Conoscenti, „weil sich sonst kaum jemand für diese kleine Patientengruppe interessierte.“ IPF ist eine seltene, lähmende und tödliche Lungenkrankheit, von der weltweit rund drei Millionen Menschen betroffen sind. Es ist die am häufigsten verbreitete Form der Lungenfibrose. Boehringer Ingelheim erkannte früh das Potenzial für einige Krankheiten über IPF hinaus. Dann nämlich, wenn sich damit auch eine Therapie für die mehr als 200 anderen interstitiellen Lungenerkrankungen finden ließe.

„Den ganzheitlichen Therapieansatz hat Boehringer Ingelheim über die Jahre hinweg immer mehr erweitert“, sagt Dr. Jay Fine. Der globale Leiter der Forschungsabteilung Immunologie und Atemwegserkrankungen arbeitet seit mehr als zehn Jahren an neuen Behandlungen für Lungenerkrankungen, in den vergangenen fünf Jahren bei Boehringer Ingelheim. „Es geht uns immer darum, wie wir Medikamente für mehrere Krankheiten oder Patientengruppen entwickeln können, um möglichst vielen Patientinnen und Patienten zu helfen“, sagt Fine. Zwar sei anfangs nicht immer klar, bei wie vielen Krankheiten eine neue Medizin anschlagen könnte. Trotzdem sucht Fines Team nach Gemeinsamkeiten zwischen einzelnen Erkrankungen, um sogenannte Krankheits-Cluster für jede neue Therapie zu entwickeln. Die Reichweite und der Wert des einzelnen Medikaments lassen sich dadurch erheblich steigern.

Dr. Jay Fine

Er ist der globale Leiter der Forschungsabteilung Immunologie und Atemwegserkrankungen bei Boehringer Ingelheim.

Mit diesem Ziel vor Augen setzte das Forschungsteam rund um Conoscenti die Studien zu IPF, Lungenfibrose und anderen damit verbundenen interstitiellen Lungenerkrankungen fort. Es gab Rückschläge: Eine anfangs vielversprechende Wirkstoffkombination etwa wirkte nicht so wie erhofft. Doch schließlich entwickelte die Arbeitsgruppe Nintedanib. Dieser Wirkstoff hemmt Prozesse, die in einer Fibrose ablaufen, und bremst damit die Vernarbung und den Krankheitsverlauf. Heilbar ist IPF nach wie vor nicht, doch Nintedanib hemmt den jährlichen Verlust der Lungenfunktion um etwa die Hälfte. Nach dem Durchbruch Mitte der 2000er Jahre wurde Nintedanib im Jahr 2014 als OFEV® für US-amerikanische Patientinnen und Patienten erstmals zugelassen. Seitdem wurde es in mehr als 70 Ländern zugelassen und hat vielen Menschen mit IPF Hoffnung gegeben.

Fine ist überzeugt: „Nintedanib ist die Grundlage unserer Forschung zu fibrotischen Erkrankungen.“ Das Forschungsteam hat mehrere Parallelen von IPF zu anderen Krankheiten ihres Clusters erkannt – etwa der systemischen Sklerose mit assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD), einer seltenen, unheilbaren Autoimmunerkrankung, bei der die Haut und zahlreiche innere Organe, einschließlich der Lunge, vernarben. Zwar sind Betroffene meist jünger als IPF-Patienten und oft Frauen mittleren Alters. Doch die Krankheit verläuft bei beiden Patientengruppen ähnlich. In einer großen klinischen Studie testete Boehringer Ingelheim die Wirkung von Nintedanib auf SSc-ILD-Patienten. Die sogenannte SENSCIS-Studie zeigte: Der Wirkstoff konnte den Verlust der Lungenfunktion innerhalb eines Jahres um 44 Prozent verlangsamen. Anfang September 2019 ließ die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Nintedanib als erstes Medikament zur Behandlung von SSc-ILD zu. Im Februar 2020 erhielt Boehringer Ingelheim eine positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel- Agentur (EMA) für SSc-ILD. Im März 2020 genehmigte die FDA Nintedanib auch zur Behandlung von Menschen mit einer chronischen (lang anhaltenden) interstitiellen Lungenerkrankung, bei der sich die Lungenfibrose fortschreitend verschlimmert.

Wir konzentrieren uns auf drei Prinzipien: Bekämpfen, heilen und verhindern.

Dr. Jay Fine

„FIRST-IN-CLASS“-MEDIKAMENTE

Für Fine sind es solche „First-in-Class“-Medikamente, die der Forschung seines Teams Bedeutung verleihen. Sie wollen neue und einzigartige Wirkmechanismen für die Behandlung von Krankheiten entdecken. „Unsere Vision ist es, die Behandlung von Entzündungskrankheiten und Fibrosen grundlegend zu verändern, in dem wir einen patientenorientierten, erkenntnisgesteuerten Translationsprozess verfolgen“, sagt Fine. Sein Team geht dabei nach drei Prinzipien vor: Bekämpfen, heilen und verhindern. Denn Entzündungskrankheiten werden häufig von einem hypersensiblen Immunsystem ausgelöst, das körpereigenes Gewebe angreift und damit die Funktion betroffener Organe einschränkt und die Lebensqualität beeinträchtigt. Fine sucht mit seinem Team deshalb zuerst nach Mechanismen, die die Verletzung des Gewebes verursachen. Dann forschen sie an den besten Ansätzen, um diese Reaktionen selektiv zu blockieren oder das Gewebe selbst wieder zu heilen. Hat der fibrotische Prozess schon begonnen, ist es das Ziel, diesen möglichst zu blockieren – und das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten.

Der ganzheitliche Ansatz hat sich auch bei anderen Entzündungskrankheiten und fibrotischen Erkrankungen bewährt. So hat das Forschungsteam unter anderem das Prüfpräparat Spesolimab entwickelt, das einen Rezeptor namens Interleukin-36 (IL-36) blockiert. Es wird angenommen, dass Sepesolimab das Potenzial hat, eine Reihe von Entzündungskrankheiten und fibrotischen Erkrankungen zu adressieren und zu verhindern. Es hat sich kürzlich auch als vielversprechend für Patientinnen und Patienten mit pustulöser Schuppenflechte erwiesen. „Auch wenn wir noch in einer frühen Phase der Entwicklung sind, hat Spesolimab das Potenzial, das Leben zahlreicher Menschen aus diesem Krankheits-Cluster zu verbessern“, erklärt Fine. Er weiß, wie sich ein Durchbruch in der Forschung anfühlt, der Moment, wenn klar wird: Wir haben es geschafft, wir haben Menschen geholfen. „Dafür“, sagt Fine, „machen wir den Job.“