Doppelschlag gegen Krebs

Jedes Jahr erkranken Millionen Menschen an Krebs. Wissenschaftler weltweit suchen deshalb nach Therapieformen, um den Kampf gegen die Krankheit zu gewinnen. So auch bei Boehringer Ingelheim. Dessen Pioniere haben sich von Zweiflern nicht stoppen lassen – und hoffen nun auf den Durchbruch.

Die Ratschläge waren eindeutig: Mach es nicht! Lass die Finger davon! Es hat keinerlei Aussicht auf Erfolg! Dr. Darryl McConnell, Forschungsleiter bei Boehringer Ingelheim in Österreich, sitzt in seinem Büro am Standort Wien und erinnert sich an die Reaktionen von damals, als er vor gut sieben Jahren die Idee präsentierte, sich KRAS vorzuknüpfen. Jenes Protein aus der RAS-Familie, das für fast alle Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie für viele Formen von Darm- und Lungenkrebs verantwortlich ist.

Seit den frühen 1980er-Jahren weiß die Forschung um die Bedeutung von KRAS für den Krebs. Doch diesen Krebstreiber zu knacken, gelang bis dato keinem. McConnell wollte einen neuen Anlauf wagen – und erntete Kopfschütteln. „Ich wurde angeschaut, als wäre ich verrückt“, erinnert sich der Australier und lacht. „Aber ich wollte das. Ich habe gesagt: Wir machen das, wir forschen an KRAS.“ McConnell schnappt sich einen schwarzen Stift und beginnt, auf seinem Tisch ein Achsendiagramm zu zeichnen. „Man kann sich KRAS wie einen Lautstärkeregler vorstellen. Normalerweise ist die Lautstärke auf etwa zwei eingestellt“, sagt er und zeichnet einen Punkt ein. Dann nimmt er sich einen roten Stift – und zieht eine nach oben schießende Kurve ein. „Bei einer Krebserkrankung steigt der Geräuschpegel plötzlich stark an. Dann wachsen die Zellen viel zu schnell – Tumore entstehen.“ Nun aber gibt es Hoffnung. McConnell und sein Team haben herausgefunden: Verhindert man die Aktivierung des KRAS-Proteins durch das Protein SOS1, könnte das die Zellteilungen hemmen. Der Eingriff in diese sogenannte Protein-Protein-Interaktion würde sinnbildlich die Lautstärke in der Zelle wieder herunter regeln; McConnell zeichnet einen Strich nach unten – und lächelt.

Es ist doch viel spannender zu zeigen, was möglich ist, als darüber zu sprechen, was nicht möglich ist.

DR. DARRYL MCCONNELL

HOHER MEDIZINISCHER BEDARF

Bewährt sich sein Ansatz in klinischen Studien am Menschen, könnte Boehringer Ingelheim Millionen Menschen helfen. Allein in Deutschland erkranken laut Zentrum für Krebsregisterdaten am Robert-Koch-Institut, Berlin, jedes Jahr rund eine halbe Million Deutsche an Krebs, weltweit liegt die Zahl im zweistelligen Millionenbereich. RAS-getriebene Typen von Krebs machen etwa 15 Prozent aller Krebsarten aus. Behandelt werden die Tumore meist mit Operationen, Strahlen- oder Chemotherapie, deren Nebenwirkungen Patientinnen und Patienten zusätzlich belasten. Umso wichtiger ist die Arbeit von Vordenkern wie McConnell, die bei Boehringer Ingelheim Pionierarbeit leisten.

Rund 500 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler entwickeln unternehmensweit innovative Medikamente und Therapien, um Krebspatienten neue Hoffnung zu geben – und um den Kampf gegen den Krebs endgültig zu gewinnen.

Das Familienunternehmen hat einen langen Atem, wenn es darum geht, neue und innovative Krebstherapien zu entwickeln. Dabei verfolgen die Wissenschaftler zwei Ansätze. Einmal greifen sie den Krebs direkt an seiner Achillesferse an – so wie McConnell, Dr. Norbert Kraut (Head of Global Cancer Research) und ihre Krebs-Forschungsteams in Wien. Der zweite Ansatz kommt aus der Immunonkologie: Anstatt auf Medikamente zu vertrauen, die die Krebszellen angreifen, setzen die Mediziner auf das körpereigene Immunsystem, das eigene, mutierte Zellen selbst findet und zerstört. Dafür hat Boehringer Ingelheim vor drei Jahren die Abteilung Cancer Immunology and Immune Modulation gegründet, verteilt auf die Standorte USA (Ridgefield), Österreich (Wien, Innsbruck), Schweiz (Genf) und Deutschland (Biberach). Der duale Ansatz, krebszellgerichtete Therapien und Immuntherapien zu kombinieren, ist einzigartig und ermöglicht Kombinationen, die das Leben von Patientinnen und Patienten grundlegend verbessern könnten. Mehr als 50 Projekte befinden sich derzeit in der Onkologie-Pipeline – das sind rund ein Drittel aller Neuentwicklungen von Boehringer Ingelheim. Besonders vielversprechend sind dabei die Ergebnisse von McConnell und seinem Team in Wien, die an einer ganzen Armada von KRAS-Inhibitoren arbeiten.

KRAS ist für fast alle Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie für viele Formen von Darm- und Lungenkrebs verantwortlich.

OHNE GEDULD GEHT ES NICHT

Bis McConnell einen ersten passenden KRAS-Inhibitor gefunden hatte, vergingen Jahre. 2002 stieg der Chemiker in die Krebsforschung bei Boehringer Ingelheim ein. Die ersten zehn Jahre forschte er an Zellzyklus-Inhibitoren, in der Hoffnung, die Teilung von Krebszellen verlangsamen zu können. „Wir hatten zwar Moleküle gefunden, die den Zellzyklus hemmen“, erinnert er sich, „doch im Praxistest beim Menschen hat das leider nicht funktioniert.“ Also mussten neue Ideen her – auch gegen skeptische Stimmen. „Ich finde es schwierig, wenn mir jemand sagt, dass etwas unmöglich ist. Es ist doch viel spannender zu zeigen, was möglich ist, als darüber zu sprechen, was nicht möglich ist“, sagt McConnell. Also nahm er sich – entgegen aller Ratschläge – KRAS-mutierte Tumore vor, die noch 2012 als nicht behandelbar galten. „Wenn ich ein großes Ziel vor Augen habe, denke ich nie darüber nach, wie lange es wohl dauert, es zu erreichen“, sagt McConnell. „Das entmutigt bloß.“

DR. STEPHEN FESIK

Der Pionier in der KRAS-Forschung arbeitet seit sieben Jahren mit Boehringer Ingelheim zusammen, um die KRAS-Mutation ganz ausschalten zu können.

PARTNERSCHAFTEN ERÖFFNEN NEUE MÖGLICHKEITEN

Stattdessen sah sich McConnell nach möglichen Partnern um und stieß auf den US-Wissenschaftler Dr. Stephen Fesik von der Vanderbilt University in Nashville. Fesik forscht dort seit 2009 an KRAS und hat eine neue Technologie entwickelt: die fragment-basierte Wirkstoffsuche – ein innovativer Ansatz, der Medikamente für die schwierigsten Angriffspunkte finden kann. Diesen Ansatz hatte Fesik beim Pharmakonzern Abbott Laboratories (heute AbbVie) vorangetrieben, wo er neun Jahre lang als Leiter der Krebsforschung arbeitete. Er gilt als Pionier auf seinem Gebiet und hat mit Kollegen bei Abbott ein Medikament entwickelt, das zur Behandlung von Blutkrebs eingesetzt wird.

Als McConnell im Jahr 2013 bei Fesik anrief, war der nicht überrascht, da er damals häufig Anfragen von Pharmaunternehmen bekam. Fesik flog für zwei Tage nach Wien – wo die Wissenschaftler von Boehringer Ingelheim ihn mit Fragen löcherten. „Ich habe deutlich gemerkt, dass sie wirklich etwas verändern wollten“, erinnert sich Fesik. Was ihn aber noch mehr beeindruckte: Boehringer Ingelheim war an einem offenen Austausch interessiert. Andere Unternehmen hätten Fesik nur eingeladen, um Lob für ihre Arbeit zu bekommen. In Wien war die Situation anders. „Sie hatten wirkliches Interesse an meinen Erkenntnissen und haben meine Ratschläge auch angewandt.“

Aus der anfänglichen Beratungsleistung ist eine Kooperation zwischen Boehringer Ingelheim und der Vanderbilt University entstanden, die inzwischen ins siebte Jahr geht. Heute versuchen Fesik und McConnell gemeinsam herauszufinden, wie sie die KRAS-Mutation ganz ausschalten können. Dazu suchen sie Strukturen, die wie „Schlüssel“ genau in die „Schlösser“ auf der Oberfläche des KRAS-Proteins passen. Dank hochempfindlicher biophysikalischer Messmethoden sind sie in der Lage, fast jedes Molekül genau zu untersuchen, das an die Oberfläche des Proteins bindet. Mit sogenannten Röntgenkristallstrukturen können sie „Schlüssel“ und „Schlösser“ sogar auf atomarer Ebene sehen. Dank der Zusammenarbeit mit Fesik hat Boehringer Ingelheim nicht nur ein „Schloss“, sondern gleich mehrere solcher „Schlösser“ für KRAS und andere krebsauslösende Proteine gefunden.

Die beiden Pioniere sind sich einig: Alleine wären sie nie so weit gekommen. Während McConnell wusste, dass er ganz neue Wege gehen muss, benötigte Fesik die geballte Arbeitskraft von Boehringer Ingelheim. Während ihrer Zusammenarbeit haben die beiden erkannt, dass sie die KRAS-Hemmer mit anderen Medikamenten kombinieren müssen, um echte Therapieoptionen zu erhalten. Im September 2019 ist Boehringer Ingelheim eine Partnerschaft mit dem indischen Pharmakonzern Lupin eingegangen, der einen sogenannten MEK-Inhibitor entwickelt hat.

DR. MADIHA DEROUAZI

Die AMAL-Gründerin stellt Komponenten zusammen, um einen wirksamen Impfstoff zu entwickeln.

EIN IMPFSTOFF GEGEN KREBS

Boehringer Ingelheim setzt bei unterschiedlichsten Projekten auf die Zusammenarbeit mit Partnern aus Wissenschaft und Industrie. Ein wichtiger Schritt war die Übernahme der Schweizer Biotechnologiefirma AMAL Therapeutics im Juli 2019, die den zweiten wichtigen Strang der Krebsforschung bei Boehringer Ingelheim verstärkt: die Immunonkologie.

An der Spitze von AMAL steht Dr. Madiha Derouazi. Als sie das Unternehmen im Jahr 2012 gegründet hat, gehörte der Boehringer Ingelheim Venture Fund zu den ersten Seed-Investoren. Ihre Vision ist nicht weniger ambitioniert als die von McConnell und Fesik: Derouazi will einen Impfstoff gegen Krebs entwickeln. Anders als prophylaktische Impfstoffe, die den Ausbruch einer Infektion verhindern sollen, würde ein solch therapeutischer Impfstoff dazu dienen, bereits ausgebrochene Krankheiten zu bekämpfen.

Wie McConnell und Fesik musste auch Derouazi Widerstände überwinden. Auf die Frage, ob ihr Kollegen von ihrem Forschungsansatz abgeraten haben, lacht sie. „Alle haben mir abgeraten.“ Doch Pioniere, so zeigt sich, lassen sich so schnell nicht bremsen. Und so hielt und hält die Gründerin und Geschäftsführerin von AMAL an ihrer Vision fest, einen Krebsimpfstoff zu entwickeln, der Antigene trägt, also Teilstücke von Proteinen, die auch in Tumoren zu finden sind. Der Impfstoff soll das Immunsystem und hier vor allem die „Killer-T-Zellen“ aktivieren, die den Tumor dann angreifen und zerstören.

Boehringer Ingelheim hat schon damals an meine Idee geglaubt – und so die Forschung mit in Gang gesetzt. Das hat mich nachhaltig beeindruckt.

DR. MADIHA DEROUAZI

In einem Labor auf dem Medizin-Campus der Universität Genf arbeitet sie mit einem 15-köpfigen Forschungsteam an diesem Ziel. Um einen wirksamen Impfstoff zu entwickeln, stellt das AMAL-Team verschiedene Komponenten zusammen. Dabei nutzen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler AMALs Technologieplattform KISIMA. Patentzertifikate aus der ganzen Welt hängen an der Seite des Aktenschranks in Derouazis Büro. Mithilfe von KISIMA hat sie den Proteinimpfstoff ATP128 entwickelt, den sie nun in einer klinischen Studie zur Behandlung einer speziellen Art von Darmkrebs testet. Ohne Boehringer Ingelheim wäre das nicht möglich gewesen, sagt sie.

„Der Boehringer Ingelheim Venture Fund hat mich von Anfang an nicht nur finanziell unterstützt, sondern auch fachlich“, betont Derouazi. „Boehringer Ingelheim hat schon damals an meine Idee geglaubt – und so die Forschung mit in Gang gesetzt. Das hat mich nachhaltig beeindruckt.“ Seit drei Jahren kooperiert AMAL zudem mit der Boehringer Ingelheim-Tochter Vira Therapeutics, einem biopharmazeutischen Unternehmen aus Innsbruck, das auf die Erforschung von Therapien mit Viren spezialisiert ist, die Krebszellen zerstören.

Krebs ist jedoch ein sehr kluger Feind. Tumorzellen verstecken sich vor dem Immunsystem, indem sie ständig mutieren und sich verändern. Sie vermehren sich außerdem so schnell, dass die körpereigenen Abwehrkräfte kaum Schritt halten. Boehringer Ingelheim plant daher, nicht nur mehrere Immuntherapeutika parallel in den Einsatz zu schicken, sondern sie auch noch mit tumorzellspezifischen Therapien zu kombinieren. Und auch hier wird AMAL eine tragende Rolle spielen, geleitet von der Bedeutung des Unternehmensnamens: „amal“, das arabische Wort für Hoffnung.